Citrulinación mediada por patógenos periodontales e impacto en la salud bucodental y sistémica

Citrulinación de proteínas

La citrulinación de proteínas, también denominada deiminación, es una modificación postraduccional que consiste en la conversión de un residuo de arginina en un residuo de citrulina, lo cual altera la carga y funcionalidad de la proteína.  Esta conversión principalmente la llevan a cabo las enzimas de la familia peptidil arginina deiminasa (PAD)¹.

La citrulinación participa en procesos fisiológicos como la regulación de la expresión génica, la apoptosis inducida por daños en el ADN o la respuesta inmunitaria^1,2. Sin embargo, una alteración en los niveles de citrulinación puede contribuir al desarrollo de enfermedades como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide o el cáncer¹.

Citrulinación mediada por patógenos periodontales

Actualmente, se conocen dos patógenos periodontales capaces de inducir la citrulinación: Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter actinomycetemcomitans³.

P. gingivalis es capaz de citrulinar péptidos usando su propia enzima, la PAD de Porphyromonas (PPAD, por sus siglas en inglés). Esta enzima se localiza en la membrana externa de P. gingivalis y en las vesículas de membrana externa (OMV, por sus siglas en inglés). Algunas de las moléculas que pueden ser citrulinadas por la PPAD son³:

• Factores del complemento como el C5a, cuya citrulinación reduce su actividad quimiotáctica y la activación de neutrófilos.


• Péptidos antimicrobianos catiónicos (CAMP), que atraen las membranas de carga negativa para romperlas y así eliminar las bacterias. Cuando los CAMP son citrulinados, se anula su actividad antibacteriana.


• CXCL10. Se trata de una citocina inflamatoria que activa y recluta distintas células del sistema inmunitario. Cuando CXCl10 se citrulina, se vuelve menos eficaz.


• Histona 3, cuya citrulinación desencadena la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET, por sus siglas en inglés), que capturan y neutralizan bacterias dañinas.

 

Sin embargo, las OMV de P. gingivalis no solo contienen PPAD, sino también gingipaínas como RgpA y Kgp, que son proteasas fundamentales para la patogénesis de esta bacteria. De hecho, la interacción entre la PPAD y las gingipaínas es crucial para la virulencia de P. gingivalis. Por un lado, las gingipaínas escinden proteínas como el fibrinógeno o la a-enolasa en los residuos de arginina, generando sustratos para la PPAD³. Por otro lado, la PPAD puede citrulinar las gingipaínas, lo cual podría favorecer la evasión de la fagocitosis^3,4.

En el caso de A. actinomycetemcomitans, la citrulinación se produce a través de la secreción de leucotoxina A. Esta toxina provoca la formación de poros en la membrana de los neutrófilos, alterando la homeostasis del calcio intracelular de estas células. Esta alteración provoca una estimulación de los enzimas PAD del huésped y un aumento de la citrulinación de proteínas³.

Impacto de la citrulinación en la salud bucodental y sistémica

A través de la citrulinación de la histona 3 y la activación de la formación de NET, la PPAD de P. gingivalis puede ser dañina para los tejidos periodontales, ya que la formación desmesurada de NET provoca la liberación de especies superóxido y enzimas proteolíticas⁵. En cuanto a la salud sistémica, se ha observado que P. gingivalis exacerba la artritis a través de un aumento de los niveles de IL-6 y péptidos citrulinados en los tejidos sistémicos de modelos animales⁶. Asimismo, se ha descrito que las cepas de P. gingivalis con mayor actividad PPAD son más frecuentes en pacientes con periodontitis moderada-avanzada o avanzada respecto a los pacientes con periodontitis leve o moderada⁷.

Por otro lado, la secreción de leucotoxina A por parte de A. actinomycetemcomitans tiene un efecto local, a nivel de tejido periodontal, pero también afecta a la respuestas inflamatoria y autoinmunitaria³. En este sentido, algunos autores apuntan que la citrulinación mediada por A. actinomycetemcomitans podría vincular la periodontitis con la artritis reumatoide⁸.

En definitiva, P. gingivalis y A. actinomycetemcomitans no solo se relacionan con el desarrollo de periodontitis. La citrulinación mediada por estos patógenos juega un importante papel en la inmunomodulación, favoreciendo la debilitación de la respuesta inmunitaria y, por tanto, la progresión rápida de infecciones y la exacerbación de enfermedades sistémicas como la artritis reumatoide³.

citrulina Citrulinación de proteínas salud bucodental salud sistémica